Terapia Epigenética en la LMC

Regulación por metilación del ADN y reactivación mediante DNMTi

El CTA PRAME se sobreexpresa con frecuencia en la LMC, y se sabe que recluta EZH2 en genes asociados con la muerte celular. Los CTAs a menudo están sujetos al control de la metilación del ADN en células somáticas, y pueden ser reactivados de manera rápida y robusta por el tratamiento con DNMTi. Dada la pérdida de privilegios inmunitarios cuando estos genes se expresan fuera del tejido gonadal, tienen un interés potencial como objetivos de las respuestas inmunitarias antitumorales.

*Epifármacos

En conjunto, datos de ensayos clínicos muestran que el tratamiento con fármacos epigenéticos, como la decitabina (fármaco hipometilador del ADN a dosis bajas), puede inducir respuestas objetivas en pacientes con LMC, incluso en estadios avanzados y a pesar de la refractariedad con imatinib. Sin embargo, estas respuestas generalmente no son duraderas y se deben seguir otras estrategias de tratamiento (generalmente se acompaña de quimioterapia).

Referencias: (texto y cuadros):
https://www.nature.com/articles/s41568-019-0109-9
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5411681/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6303480/

Video:
https://www.youtube.com/watch?v=iT2MeYwcdqs

Terapia Regenerativa en la LMC

Debido a que el tratamiento con inhibidores de TK, los alotrasplantes de células madre en la LMC no son frecuente. Sin embargo, estos ofrecen la única probabilidad de cura comprobada, por lo que los médicos puede que sigan recomendando un trasplante para los pacientes más jóvenes, particularmente niños. También se pueden recomendar si el paciente no está respondiendo bien a los TKI, o si se encuentra en fases aceleradas o blásticas.

*Células madre pluripotentes inducidas

A diferencia de otras enfermedades, donde los iPSC son usadas para terapia regenerativa, en la LMC estas se usan para su estudio, pues pueden proporcionar un buen sistema modelo para comprender el mecanismo de resistencia a los medicamentos y el papel de las células madre en la enfermedad. 

Los iPSC podrían permitir el descubrimiento de una amplia gama de agentes terapéuticos contra las diferencias genéticas entre individuos, lo que podría ayudar al descubrimiento de aquellos que son ideales para cada paciente.

Referencias:
https://www.cancer.org/es/cancer/leucemia-mieloide-cronica/tratamiento/celulas-madre-de-la-medula-osea.html
https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-018-2924-7

Imágenes:
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/stem-cell-transplant
https://www.chihealth.com/en/about-us/press-room/publications/microscope/oncology/only-cure-only-help.html

Técnica de Edición Genómica en la LMC

Tecnología CRISPR/Cas9

La precisión y la versatilidad de CRISPR-Cas se han capitalizado en la investigación biológica y médica y brindan nuevas esperanzas a la investigación del cáncer, entre ellos de la LMC.

La tecnología de edición genómica CRISPR / Cas9 permite la ablación del gen de fusión BCR / ABL, causando una ausencia de expresión de oncoproteína y bloqueando sus efectos tumorigénicos in vitro y en el modelo de xenoinjerto in vivo de la LMC. La aplicación futura de este enfoque en modelos in vivo de LMC nos permitirá evaluar con mayor precisión el valor de la tecnología CRISPR / Cas9 como una nueva herramienta terapéutica que supera la resistencia a los tratamientos habituales para los pacientes con LMC.

Referencia:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5432235/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5802696/

Imagen:

https://www.agenciasinc.es/var/ezwebin_site/storage/images/en-exclusiva/programados/asi-funciona-crispr-la-revolucionaria-herramienta-de-edicion-de-adn/5580997-1-esl-MX/Asi-funciona-CRISPR-la-revolucionaria-herramienta-de-edicion-de-ADN.jpg

Vídeos: 

https://www.youtube.com/watch?v=mn1IFesYe5w

https://www.youtube.com/watch?v=1BXYSGepx7Q

ADN Recombinante

El ADN recombinante es una molécula de ADN que se ha modificado para incluir genes de múltiples fuentes, ya sea mediante recombinación genética o mediante técnicas de laboratorio. 

La recombinación genética (ADN recombinante en la naturaleza) ocurre durante la meiosis en un proceso conocido como crossing over.

ADN Recombinante en la LMC

De manera patológica, en la LMC, tenemos como ejemplo de ADN recombinate al gen de fusión BCR/ABL, el cual es usado, juntamente con el aparecimiento del cromosoma Filadelfia, para el diagnóstico de la LMC. 

Además de esto, en el tratamiento de la enfermedad, se ha aprobado el uso de Roferon (interferon alfa-2A), fármaco obtenido mediante técnicas de ADN recombinante.

Referencias: 

https://biologydictionary.net/recombinant-dna/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1018364717305141

http://chemocare.com/es/chemotherapy/drug-info/roferoninterferonalfa-2A.aspx
https://www.drugs.com/drp/interferon-alfa-2a-recombinant.html

Imágenes: 

https://ib.bioninja.com.au/_Media/crossing-over_med.jpeg

https://www.hybrigenics.com/files/news/articles/pharma/20160207_chromosome_philadelphie_en.png
http://farmaciainformativa.com/wp-content/uploads/2019/01/peginterferon-alfa-2a-2-1.jpg

Asesoramiento en la LMC

La LMC no es una enfermedad hereditaria (los cambios en el ADN relacionados ocurren durante la vida de la persona, en lugar de haber sido heredados antes del nacimiento.), por lo que en un asesoramiento genético reproductivo, se debe informar a la pareja que no existe problema alguno en relación a esta enfermedad.

Se podría dar asesoría en lo que corresponde a la adherencia al tratamiento, pues esto es fundamental para obtener un efecto óptimo del mismo y la falta de esta es muy común en pacientes con enfermedades crónicas que reciben medicamentos orales.

 Tomar la dosis correcta regularmente, a intervalos apropiados y en el momento adecuado en relación con las comidas.

Finalmente, se podrían explicar los factores de riesgo:  

• Exposición a la radiación: evidente tanto en sobrevivientes a una explosión de bomba atómica o un accidente del reactor nuclear, como en personas que han pasado por tratamientos de radiación contra el cáncer y/o medicamentos de quimioterapia (agentes alquilantes, agentes de platino, inhibidores de la topoisomerasa II).
• Edad: el riesgo aumenta con la edad 
• Género: esta enfermedad es ligeramente más común en hombres que en mujeres. 

Referencias:

https://www.cancer.org/cancer/chronic-myeloid-leukemia/causes-risks-prevention/what-causes.html

https://www.cancer.org/cancer/chronic-myeloid-leukemia/causes-risks-prevention/risk-factors.html

https://www.healthline.com/health/leukemia-hereditary#prevention

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5405100/

Video:

https://www.youtube.com/watch?v=KRFQmtsqfEc&t

Tratamiento de la LMC

Las opciones de tratamiento para las personas que padecen leucemia mieloide crónica dependen de la fase de la enfermedad, su edad, otros factores de pronóstico y la disponibilidad de un donante de células madre con tejido compatible. El tratamiento convencional incluye a inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), tal como el imatinib, nilotinib, dasatinib, o bosutinib. De no funcionar, se puede recurrir a quimioterapia o a un trasplante de células madre (TCM).

Referencias: 
https://www.cancer.org/es/cancer/leucemia-mieloide-cronica/tratamiento/tratamiento-segun-la-etapa.html
https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lmc-pdq

Imagen:
https://slideplayer.es/slide/3424652/

Videos:
https://www.youtube.com/watch?v=yQIHEvntHNY&t
https://www.youtube.com/watch?v=D40FCjrjIaQ&t

Diagnóstico de la LMC

Muchas personas con leucemia mieloide crónica no presentan síntomas cuando reciben el diagnóstico. Con frecuencia la leucemia se detecta cuando el médico pide exámenes de sangre por algún problema médico no relacionado o durante una revisión médica de rutina. Aun cuando los síntomas están presentes, con frecuencia son confusos y no específicos.

Los métodos de diagnóstico pueden ir desde pruebas de laboratorio, de citogenética, e incluso de imágenes (para ver el avance de la enfermedad).

Referencias:

https://www.cancer.org/es/cancer/leucemia-mieloide-cronica/deteccion-diagnostico-clasificacion-por-etapas/como-se-diagnostica.html

https://empendium.com/manualmibe/chapter/B34.II.15.5.

Video:

https://www.youtube.com/watch?v=trKsUb9S1hw

Imágen:

http://www.guiasleucemiaylinfomacolombia.leonardoenciso.com/algoritmos_lmc.html

Cuadro Clínico de la LMC

Las manifestaciones clínicas de la LMC son insidiosas, tienen como signos un recuento elevado de glóbulos blancos y esplenomegalia (46-76%). 

Los síntomas inespecíficos de fatiga y pérdida de peso pueden ocurrir mucho tiempo después de la aparición de la enfermedad. La pérdida de energía y la disminución de la tolerancia al ejercicio pueden ocurrir durante la fase crónica después de varios meses.

Referencias:
https://emedicine.medscape.com/article/199425-clinical
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5656269/#S1title

Cuadros:
https://www.medigraphic.com/pdfs/hematologia/re-2016/re161e.pdf
https://www.youtube.com/watch?v=Bs3qWriV8t8&t=111s

Video:
https://www.youtube.com/watch?v=Fw4lAMhq5Ug&t

Alteraciones en la epigenética de la LMC

Si bien los factores genéticos son claramente importantes, las modificaciones epigenéticas se reconocen cada vez más como mecanismos cruciales de la patogénesis, progresión y resistencia al tratamiento de la LMC.

Los miRNAs pueden dirigirse o ser un objetivo para el gen de fusión BCRABL1, tener un uso potencial en el tratamiento de los inhibidores TK o ser modificados epigenéticamente. La regulación a la baja de dos familias de miRNAs específicas que se dirigen directamente al gen BCRABL1, miR-29 y miR-30, con mecanismos moleculares específicos en los que estos miRNA supresores de tumores desempeñan un papel. 

Adjunto con ustedes un artículo que explica qué es la epigenética, para su mejor entendimiento:

https://www.bbc.com/mundo/vert-fut-48073817

Referencias: 

https://www.researchgate.net/publication/326547375_The_roles_of_DNA_epigenetics_and_clinical_significance_in_Chronic_Myeloid_Leukemia_a_review

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X17301529

Imágenes: 
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X17301529
http://www.eurekaselect.com/131241/article

Alteraciones en la traducción de la LMC

El producto de traducción del gen quimérico (consecuencia del cromosoma Ph) tiene actividad tirosina quinasa (TK, tirosin kinase) no regulada y ejerce su actividad transformante por la activación de Ras. 

La actividad TK es central en la señalización y crecimiento celular, por ello, su actividad elevada constitutivamente activa ha sido extensamente asociada a transformación tumoral. 

El grado de actividad transformante de BCR/ABL1 se correlaciona con el grado de actividad TK. 

Referencias (información y cuadro): 

http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/collect/posgrauba/index/assoc/HWA_2011.dir/2011.PDF

Video: 

https://www.youtube.com/watch?v=EqPhh_3niR0